Пространственная конструкция кузова нового S-класса будет состоять из алюминия и сверхвысокопрочных сталей. Жёсткость на кручение инженеры увеличили на 14%, а жёсткость при поперечном и вертикальном изгибах — на 11 и 17% соответственно. Огромное внимание уделили шумо- и виброизоляции клетки салона — использованы новые шумопоглошающие материалы, модернизированы дверные уплотнители. Также на благо обитателей салона будет трудится четырёхзонный климат-контроль с ионизатором воздуха и двумя фильтрами, задние сиденья с углом наклона спинки 43,5 градуса, встроенный массажёр с 14 пневмокамерами и аудиосистема Burmester с 24 динамиками мощностью 1540 Вт.

В гамме двигателей у «эски» не останется атмосферных агрегатов — только наддувные бензиновые и дизельные моторы с четырьмя, шестью, восемью и двенадцатью цилиндрами, которые станут и мощнее, и экономичнее. Предположительно, их мощность составит от 204 до 650 сил (у модификации S 65 AMG). На седаны серии W222 будут ставить только автоматические коробки передач, но привод сможет быть как задний, так полный. На многих рынках немцы также предложат гибридную версию S-класса.